Conferenza Aral del prof Giorgio Giaccone

La neuropatologia indaga le malattie neurologiche attraverso lo studio della morfologia delle lesioni del tessuto nervoso.

-  diagnosi di certezza

definizione delle lesioni (caratteristiche   morfologiche, antigeniche, ultrastrutturali, topografia, entità)

correlazioni (clinico-patologiche, genotipo-fenotipo), individuazione delle lesioni verso cui dirigere interventi terapeutici,conservazione del tessuto nervoso per diversi tipi di analisi (biochimica, immunoistochimica, genetica molecolare, altro); 

nella malattia di Alzheimer è nota la coesistenza di due lesioni istopatologiche: le placche neuritiche da deposizione di Abeta e i grovigli neurofibrillari causati dalla proteina Tau anomala.

La deposizione Aβ (extracellulare): più precoce evento nella morfogenesi delle lesioni AD

I Depositi di Aβ: eterogenei dal punto di vista morfologico, strutturale, biochimico e per quanto riguarda le lesioni associate.

Patologia tau (intraneuronale): evento secondario, più tardivo, meno specifico, ma più strettamente correlato alla compromissione funzionale. Come in altre malattie neurodegenerative, le alterazioni tissutali precedono i sintomi clinici di molti anni, questo implica che una sottopopolazione di individui anziani non compromessi dal punto di vista cognitivo possano presentare abbondanti depositi di Aβ

E’ possibile predire in modo preciso lo stato cognitivo di un paziente analizzandone il cervello?

La risposta è no, a parte le condizioni estreme (normalità completa e lesioni AD severe e diffuse).

Sono poche le diagnosi che mettono in apprensione pazienti e familiari come quella di malattia di Alzheimer. Sono poche le malattie che risultano difficili da definire in modo preciso come la malattia di Alzheimer.

Due estremi:

- AD - classica - come entità clinico patologica che richiede la presenza di deterioramento cognitivo e delle due lesioni neuropatologiche fondamentali

- AD - tendenza recente - in ogni caso in cui si trovino depositi di Aβ, indipendentemente dal tipo e dall’entità (questo avviene circa 20 anni prima dei primi sintomi) (stima molto approssimativa e soprattutto una media)

Terapie anti-Aβ possono essere efficaci se impostate precocemente prima che la degenerazione neuronale diventi severa e diffusa.

Fatti non spiegati dalle ipotesi correnti:

Perché la deposizione di Aβ inizia in età avanzata?

Perché nella sostanza grigia?

Perché soprattutto nella corteccia cerebrale, e molto poco nel cervelletto?

Perché deposizione focale e non diffusa nel neuropilo?

La Aβ proteina è stata identificata come componente principale dell’amiloide delle placche senili, la lesione paradigmatica della malattia e la prima identificabile con le metodiche attualmente a disposizione. Non è però definitivamente accertato che la formazione di depositi extracellulari di Aβ sia l’evento primario della sequenza di alterazioni patologiche che colpiscono il cervello nel corso della malattia. E’ molto facile stabilire cosa è di diverso tra un cervello di un paziente con malattia di Alzheimer e un cervello di un soggetto giovane e normale

E’ molto difficile stabilire cosa c’è di diverso tra un cervello di un paziente con demenza di tipo Alzheimer e un cervello di un soggetto anziano senza demenza.

Eventi patologici “generici” che sono fattori di rischio per AD e sono potenzialmente in grado di giocare un ruolo nella neurodegenerazione (stress ossidativo, infiammazione, deregolazione di meccanismi di base del funzionamento neuronale, metabolismo del colesterolo).

Abeta

una serie di eventi successivi che sono correlati alla neurodegenerazione e alla compromissione funzionale (tauopatia, perdita neuronale e sinaptica)

 Possibili strategie terapeutiche: eliminare la lesione primaria e fondamentale: Aβ

 fare in modo che i depositi di Aβ mantengano/assumano le caratteristiche dell’invecchiamento cerebrale “benigno” rispetto a quelle della malattia di Alzheimer.